中国药科大学黄凤杰团队发现青藤碱通过CHRNA7调节脓毒症诱导的代谢重编程

论文标题：Sinomenine modulates the metabolic reprogramming induced by sepsis via CHRNA7

发表期刊：Life Sciences

合作客户：中国药科大学 黄凤杰团队

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AAV6-shCHRNA7显著敲低CHRNA7表达

研究背景

脓毒症是一种能够引起全身炎症和代谢重编程的疾病，发病率和死亡率较高。已有研究表明，青藤碱（SIN）可以通过减少炎症来减轻脓毒症，但对代谢重编程的影响尚不清楚。近期中国药科大学黄凤杰团队在 Life Sciences 上发表文章 Sinomenine modulates the metabolic reprogramming induced by sepsis via CHRNA7，研究发现SIN通过与CHRNA7相互作用恢复糖酵解和谷氨酰胺回补，从而介导代谢重编程并减轻脓毒症，本研究从代谢的角度阐明了SIN减轻脓毒症的机制。

研究结果

1、SIN通过CHRNA7相互作用影响脓毒症小鼠的代谢

代谢组学研究表明，SIN可以影响能量代谢，特别是葡萄糖代谢，这种影响可能与CHRNA7的激活有关。接下来，作者探讨了SIN与CHRNA7在脓毒症小鼠代谢中的作用。通过检测脓毒症小鼠肺组织和LPS刺激的巨噬细胞中糖酵解标志物的表达，发现SIN通过CHRNA7抑制糖酵解。进一步检测脓毒症小鼠和LPS刺激的巨噬细胞肺组织中PPP、己糖-6-磷酸脱氢酶（H6PD）和磷酸葡萄糖酸脱氢酶（PGD）限速酶的表达，结果表明SIN通过CHRNA7抑制ROS的产生，并通过CHRNA7影响PPP来抑制氧化应激。此外，SIN通过CHRNA7恢复脓毒症小鼠肺组织和巨噬细胞中的谷氨酰胺回补。

图1 SIN通过CHRNA7抑制糖酵解关键酶的表达

2、下调CHRNA7可抑制SIN对脓毒症小鼠代谢重编程的修复作用

为进一步研究肺特异性CHRNA7-KD对SIN治疗脓毒症的影响，作者利用AAV6在小鼠肺组织中敲低CHRNA7的表达。为研究CHRNA7敲除对脓毒症代谢重编程的影响，检测了代谢相关基因的表达，发现CLP组小鼠肺组织中LDHA和PKM2的表达显著增加，SIN治疗后显著降低。然而，CHRNA7基因的敲低逆转了SIN的治疗效果，表明SIN可能通过CHRNA7影响糖酵解。NOX2的表达没有显著变化，表明SIN可能不会直接影响CLP小鼠的PPP。CLP小鼠GLS和GDH的mRNA水平显著降低，然后在SIN治疗后显著升高，在CHRNA7-KD后保持在较低水平，说明SIN可以通过CHRNA7恢复谷氨酰胺的补充。作者给CON组的小鼠服用SIN，并检测了代谢相关基因的表达，结果发现SIN组和CON组之间代谢相关基因没有显著变化，表明SIN对代谢没有直接影响。

图2 CHRNA7的下调抑制了SIN对脓毒症小鼠代谢重编程的恢复作用

研究结论

本研究基于代谢组学分析，证明了SIN对脓毒症小鼠代谢状态的影响与糖代谢和氨基酸代谢有关，并预测其机制与CHRNA7的激活有关。利用KD小鼠和巨噬细胞进行的体内和体外实验均表明，SIN激活CHRNA7介导代谢重编程，包括糖酵解、谷氨酰胺合成和PPP分支代谢过程，从而减轻脓毒症。这些新发现从代谢角度揭示了SIN治疗脓毒症的分子机制。

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