广西医科大学一附院段双迪团队发现肝细胞载脂蛋白J通过激活STAT3诱导肝纤维化

文章标题：Hepatocyte Apolipoprotein J Accelerates Injury-induced Liver Fibrosis by Activation Signal Transducer and Activator of Transcription 3 Through Ranbp2 Mediated-SUMOylation 

发表期刊：Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology，IF 7.4 

合作客户：广西医科大学第一附属医院段双迪团队

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WB实验证明AAV8-TBG-ApoJ f成功介导ApoJ f过表达

研究背景

信号转导子和转录激活子3（STAT3）信号通路的失调与氧化还原稳态密切相关，并加剧肝损伤。载脂蛋白J（ApoJ）是一种对氧化还原变化敏感的伴侣，ApoJ如何调节STAT3通路尚不清楚。本研究证明ApoJ在加速肝纤维化进展中起着关键作用，ApoJ/STAT3/RanBP2轴的治疗策略可能为预防和治疗纤维化肝病提供一种新方法。

研究结果

1. 腺相关病毒介导的ApoJ过表达增强肝纤维化

作者发现纤维化肝组织中肝细胞ApoJ表达升高，肝细胞特异性ApoJ缺乏能缓解小鼠模型的肝纤维化。为阐明ApoJ在肝纤维化进展中的作用，作者通过AAV8- TBG-ApoJ建立了肝脏ApoJ过表达模型，随后将小鼠暴露于CCl4、TAA或MCD饮食，发现ApoJ的过表达导致ALT和AST的血清水平显著升高、胶原沉积和纤维化增强、HSC活化和巨噬细胞浸润增加，以及促纤维化和炎症基因表达的显著上调。此外ApoJ过表达与MDA水平升高和GSH和SOD水平降低有关，表明抗氧化能力受损。这些数据共同表明，AAV8介导的肝脏中ApoJ的过表达加剧了小鼠模型中损伤诱导的纤维化过程。机制研究发现ApoJ促进RanBP2介导的STAT3 SUMO化，从而促进STAT3激活。

图1 ApoJ过表达加剧CCL4诱导的小鼠肝纤维化

2. STAT3 抑制剂在CCl4诱导的肝纤维化治疗中的作用

为了探索肝纤维化的潜在治疗干预措施，作者研究了STAT3强效抑制剂Stattic对CCl4诱导的肝纤维化的影响，发现Stattic显著改善了ApoJ过表达小鼠的肝损伤。此外，ApoJ肝过表达小鼠的Stattic治疗显著减少了肝胶原沉积和aSMA表达，并改善了肝功能。这些发现共同表明，抑制ApoJ/STAT3轴可以减轻肝纤维化的发病机制。重要的是，Stattic还显示出在逆转或改善已确立的肝纤维化方面的治疗潜力，表明其疗效超出了预防应用。这些结果强调了Stattic在预防和治疗肝纤维化方面的双重作用。

图2 Stattic对ApoJ过表达小鼠肝纤维化的治疗作用

研究结论

本研究证明载脂蛋白J通过信号转导子和转录激活子3调节肝细胞和肝星状细胞之间的关键串扰，表明载脂蛋白J是治疗肝纤维化的有前景的靶点，针对ApoJ/STAT3/RanBP2轴的治疗策略可能为预防和治疗纤维化肝病提供一种新方法。