CELL DEATH DIS | 杨永秀/梁晓磊团队揭示：精氨酸是卵巢癌网膜转移的代谢“软肋”

文章标题：Arginine dependency in omental metastasis of epithelial ovarian cancer reveals a therapeutic vulnerability

发表期刊：Cell Death & Disease (IF 12.2)

合作客户：兰州大学第一医院杨永秀、梁晓磊团队

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研究结果

1、精氨酸结合DDX3X，激活ATM/CHK2/p53-DDR通路驱动卵巢癌网膜转移

临床与动物样本显示卵巢癌网膜转移灶精氨酸显著蓄积；体内饮食干预证实精氨酸缺乏抑制肿瘤生长与腹腔播散，体外补充精氨酸显著提升卵巢癌细胞增殖、侵袭迁移能力。机制层面，精氨酸可直接结合DDX3X并促进其细胞核滞留，DDX3X入核后上调DNA损伤应答（DDR）通路相关基因，持续激活ATM/CHK2/p53信号，提升癌细胞在转移应激环境下存活能力，助力网膜定植转移。

图1 精氨酸通过激活ATM/CHK2/p53轴促进DNA损伤反应

2、靶向DDX3X（酶/抑制剂）可抑制卵巢癌恶性进展，联合效果更佳

临床单纯限制精氨酸实施难度大，研究验证两条干预路径：精氨酸酶降解精氨酸、小分子RK-33抑制DDX3X活性。体外实验两种处理均可逆转精氨酸诱导的促癌表型；体内荷瘤模型中，单独给药即可缩小原位肿瘤、减少腹腔转移灶、降低腹水、延长小鼠生存期；精氨酸酶联合RK-33具备协同抗肿瘤作用，为卵巢癌转移提供新型联合治疗方案。

图2 靶向DDX3X可抑制EOC的恶性进展

实验结论

上皮性卵巢癌网膜转移高度依赖外源性精氨酸摄取，精氨酸蓄积结合DDX3X使其核定位激活DDR通路，增强癌细胞转移应激耐受。DDX3X是卵巢癌转移关键代谢靶点，采用精氨酸剥夺或DDX3抑制剂RK-33均可抑制肿瘤增殖与腹腔转移，二者联用抗肿瘤效果更突出，为晚期卵巢癌网膜转移提供全新干预思路。