IF 17.5！中南大学湘雅医院王伟/潘柏宏团队Nature 子刊发文揭示SIRT7去乙酰化SRF抗腹主动脉瘤新机制

论文标题：Deacetylation of SRF catalyzed by SIRT7 protects against abdominal aortic aneurysm formation

发表期刊：Experimental & Molecular Medicine（IF 17.5）

合作客户：中南大学湘雅医院 王伟、潘柏宏教授团队

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AAV介导的SIRT7过表达验证

研究背景

腹主动脉瘤（AAA）是一种危及生命的心血管疾病，目前尚无有效的药物治疗手段。组蛋白去乙酰化酶（HDAC）是心血管病理生理过程的关键调控分子，但各个HDAC亚型在腹主动脉瘤发生过程中的作用仍尚不明确。2026年7月，中南大学湘雅医院王伟、潘柏宏教授团队在Experimental & Molecular Medicine（IF 17.5）发表题为Deacetylation of SRF catalyzed by SIRT7 protects against abdominal aortic aneurysm formation的研究，确定sirtuin 7（SIRT7）是人类AAA组织中18个HDAC家族成员中下调最显著的亚型，揭示SIRT7介导的SRF-K154去乙酰化在限制AAA进展中发挥关键作用，并提示补充烟酰胺单核苷酸（NMN）可能是一种有前景的AAA治疗策略。

研究结果

1、VSMC特异性SIRT7过表达改善AAA形成

对18种HDAC亚型进行qPCR筛查，发现SIRT7是人AAA中下调最显著的亚型；mRNA、蛋白、免疫荧光检测均证实人AAA组织SIRT7表达降低；在AngII、CaCl2两种独立小鼠AAA模型中，动脉瘤血管中SIRT7同样显著下调。研究团队建立了全身性Sirt7敲除小鼠，在AngII诱导的AAA模型中，Sirt7^-/-小鼠表现为主动脉直径显著增大，AAA发生率、破裂率和死亡率明显升高，弹力纤维降解更严重，但不影响血压、体重或血脂谱；在CaCl2模型中同样观察到AAA加重。对全身性Sirt7敲除小鼠的动脉瘤组织进行RNA-seq测序，显示差异基因显著富集于血管平滑肌收缩通路。随后构建VSMC特异性Sirt7敲除小鼠，复现了AAA加重表型。为进一步验证SIRT7的病理作用，团队利用AAV9-SM22α载体在ApoE^-/-小鼠的VSMC中过表达Sirt7，可显著抑制主动脉扩张，降低AAA发生率、破裂率及死亡率，保留弹性纤维完整性，恢复VSMC收缩标志物表达，证实了SIRT7的血管保护功能。

SIRT7通过调节VSMC表型转换防止AngII诱导的AAA形成

2、SIRT7直接脱乙酰化SRF-K154以维持VSMC收缩表型

体外实验结果表明，SIRT7通过其去乙酰化酶活性在血管平滑肌细胞中维持收缩表型，其保护功能严格依赖于酶活性。Co-IP、GST pull-down及质谱证实SIRT7与SRF直接相互作用；敲低SRF后SIRT7无法维持VSMC收缩表型，证明SRF是SIRT7调控该表型的关键下游效应分子。研究团队在HASMC中检测到SRF存在乙酰化修饰，且该修饰在PDGF-BB刺激下增强，但可被SIRT7过表达逆转；SIRT7敲低则升高SRF乙酰化水平。SIRT1/SIRT6敲低不影响SRF乙酰化，提示该修饰具有SIRT7特异性。通过质谱鉴定，人SRF-K154（小鼠对应同源位点为K150）为乙酰化位点；体外去乙酰化实验（使用合成乙酰化肽段）证实SIRT7可直接去除K154位点的乙酰化修饰。SRF-K154的去乙酰化状态（而非乙酰化）是维持VSMC收缩表型的关键分子开关。进一步研究表明，SIRT7通过对SRF-K154位点去乙酰化，抑制SRF的泛素-蛋白酶体降解，从而稳定SRF蛋白水平，维持其转录调控功能。

SIRT7在体外通过脱乙酰化SRF调节VSMC表型转换

3、去乙酰化SRF的过表达减缓AAA的形成

接下来，研究人员确定了SRF降解的亚细胞位置。数据显示，SRF泛素化主要发生在细胞质中，且在PDGF-BB刺激后增加；SIRT7介导的K154去乙酰化阻止SRF核输出，而K154乙酰化则促进其核输出。SIRT7敲低显著增强PDGF-BB诱导的SRF核输出，而SIRT7过表达则显著抑制该过程。对候选核输出蛋白XPO1/4/5/7进行系统性敲低筛选，发现仅XPO1敲低可阻断PDGF-BB诱导的SRF核输出。SIRT7通过去乙酰化K154抑制SRF与XPO1的结合，阻止SRF核输出，从而将其保留在核内增强其转录活性。在体内回补实验中，研究团队将AAV9-SM22α-空载体（EV）、Srf-K150R或Srf-K150Q分别导入VSMC特异性Sirt7敲除小鼠中，结果显示Srf-K150R显著减轻主动脉扩张，降低AAA发生率、破裂率及死亡率，保护弹力纤维完整性，恢复VSMC收缩标志物表达；而Srf-K150Q无保护效果，证明SIRT7的保护作用依赖于SRF-K154（小鼠K150）位点的去乙酰化。最后，研究团队评估了药理学激活SIRT7是否可抑制AAA形成，使用NAD⁺前体NMN在AAA诱导前进行预防性给药，在两种AAA小鼠模型中均显著抑制动脉瘤形成并恢复VSMC收缩表型，证实了NMN作为AAA治疗策略的可行性。

去乙酰化SRF-K154的过表达可缓解主动脉瘤

研究结论

综上所述，本研究将SIRT7鉴定为AAA发病机制的潜在核心调控因子。研究确立了SRF为其底物，并证明SIRT7介导的SRF-K154去乙酰化对SRF的转录活性和蛋白稳定性至关重要。这些发现揭示了一个调控主动脉完整性的保守信号轴。此外，NAD⁺补充作为一种合理的非手术治疗策略应运而生。这些发现增进了对AAA生物学机制的认识，并凸显了SIRT7-SRF轴作为一个有前景的治疗靶点。

本文使用病毒载体：AAV9-SM22α 腺相关病毒定制 · 分子克隆服务