Redox Biology｜华中科技大学付琴教授团队提出靶向抑制PDE4D治疗心力衰竭的新兴策略

论文标题：PDE4D inhibition ameliorates cardiac hypertrophy and heart failure by activating mitophagy

发表期刊：Redox Biology（IF 10.7）

合作客户：华中科技大学同济医学院基础医学院 付琴教授团队

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免疫荧光染色检测 PDE4D 在心肌细胞中特异性过表达

研究背景

心力衰竭（HF）是全球主要死因之一，目前治疗手段有限。环磷酸腺苷（cAMP）在心脏的正常和病理信号传导中起着重要作用。PDE4 是心脏中降解 cAMP 的主要磷酸二酯酶，PDE4 的 4B 和 4D 亚型在心脏功能调节中的作用存在争议。PDE4B 过表达对心脏重塑和 HF 有益，然而，PDE4D 和 PDE4 抑制剂在心力衰竭中的作用仍不明确。2025年2月22日，华中科技大学同济医学院基础医学院付琴教授团队在 Redox Biology（IF 10.7） 发文 PDE4D inhibition ameliorates cardiac hypertrophy and heart failure by activating mitophagy。该研究发现 PDE4D 在心力衰竭中表达增加，抑制 PDE4D 可通过激活线粒体自噬改善心肌肥厚和心力衰竭，为心力衰竭治疗提供新靶点和策略。

研究结果

1、PDE4D 诱导心肌细胞肥大和氧化应激

体内实验数据显示使用 PDE4 抑制剂罗氟司特可抑制异丙肾上腺素诱导的心肌肥大和心力衰竭，同时 ISO 处理使小鼠心脏 PDE4D mRNA 和蛋白水平上调，并降低 PKA 活性；罗氟司特处理可抑制 PDE4D 的诱导，使 PDE4 活性、cAMP 含量以及 CREB 和受磷蛋白的磷酸化水平恢复正常，且对 PDE4A 和 PDE4B 的表达无显著影响。体外实验进一步验证了 PDE4 抑制剂的心脏保护作用，通过对比 PDE4D 和 PDE4B 对心肌细胞的不同影响，发现 PDE4D 可诱导心肌细胞肥大和氧化应激，而 PDE4B 无此作用。与非衰竭心脏相比，衰竭人类心脏中 PDE4D 蛋白表达升高，其中 PDE4D5 变体表达显著增加。通过在 NRVMs 中过表达 PDE4D5，发现 PDE4D5 可能参与心脏肥大和线粒体损伤的病理过程。进一步研究证实 PDE4D5 过表达会抑制心肌细胞中 PINK1 和 Parkin 的蛋白表达，降低 LC3BII/I 比值，增加 P62 表达，而 PDE4B 过表达对上述指标无明显影响，综合说明线粒体自噬受损与 PDE4D 诱导的心肌细胞肥大和线粒体损伤有关。

PDE4D，而不是 PDE4B，诱导心肌细胞肥大和氧化应激

2、PDE4 抑制剂通过 SIRT1/PINK1/Parkin 通路诱导线粒体自噬，保护心肌细胞免受肥大和氧化应激

使用 siRNA 敲低 PINK1 表达后，罗氟司特诱导的 PINK1 和 Parkin 表达增加被消除，其对 ISO 处理的 NRVMs 细胞大小、氧化应激和线粒体损伤的保护作用也被阻断，且抑制了罗氟司特诱导的 Parkin 和 LC3B 与线粒体的共定位。SIRT1 可通过改善 PINK1/Parkin 介导的线粒体自噬保护线粒体。ISO 处理显著降低心肌细胞中 SIRT1 的表达，罗氟司特可减弱这一降低。用 SIRT1 shRNA 处理后，罗氟司特对 ISO 诱导的心脏肥大、氧化应激和线粒体损伤的保护作用被消除，其诱导的 PINK1、Parkin 和 LC3B 与线粒体的共定位也减弱，表明 PDE4 抑制剂通过激活 SIRT1 介导的 PINK1/Parkin 信号通路诱导线粒体自噬，发挥心脏保护作用。进一步研究表明 PDE4 抑制剂可减轻 TAC 诱导的心脏肥大和心力衰竭，主要通过促进心脏线粒体自噬实现。

PDE4 抑制剂通过 SIRT1 激活诱导线粒体自噬，防止心肌细胞肥大和线粒体功能障碍

3、PDE4D5 的心脏过表达抵消了 PDE4D 敲除对 TAC 小鼠的心脏保护作用

选用他莫昔芬诱导的心脏特异性杂合 PDE4D 敲除（PDE4D^hCKO）小鼠，进行 TAC 手术及他莫昔芬处理，通过评估心脏功能、细胞状态及线粒体自噬情况，证实下调 PDE4D 对 TAC 诱导的心脏肥大和心力衰竭有保护作用。为了进一步研究 PDE4D5 在体内病理性心肌肥大和心力衰竭中的作用，研究团队使用杂合 PDE4D 基因敲除小鼠（PDE4D^+/−），通过静脉注射携带 PDE4D5 的 AAV9 载体，使心脏特异性过表达 PDE4D5，这一操作加剧了 TAC 小鼠的心脏肥大和收缩功能障碍，同时恶化了细胞凋亡、ROS 水平和 MDA 含量，还降低了线粒体嵴评分、线粒体自噬体形成和 ATP 含量。此外，PDE4D5 过表达抵消了 PDE4D^+/− 小鼠因 PDE4D 基因敲除所产生的保护效果，表明 PDE4D5 在促进心脏肥大和心力衰竭中起到关键作用，它主要通过抑制线粒体自噬来实现这一过程。

PDE4D5 的心脏过表达抵消了 PDE4D 敲除对 TAC 小鼠的心脏保护作用

研究结论

本研究阐明持续肾上腺素能激活通过 cAMP-PKA 信号上调 PDE4D 表达，抑制 CREB-SIRT1 信号介导的线粒体自噬，导致心肌细胞肥大和线粒体损伤。强调抑制 PDE4D 表达可能是治疗 HF 的一种新策略。

本文使用病毒载体：AAV9-cTNT-PDE4D5 腺相关病毒定制